5-FU临床应用及现状
　　自Heidelberger首次合成氟尿嘧啶类抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）以来，5-FU已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗，如大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌和卵巢癌等，目前已成为消化道恶性肿瘤普遍使用的化疗药物。
　　尽管5-FU的应用开辟了化学药物治疗的新纪元，但是对于肿瘤转移患者，以氟尿嘧啶为基础的化疗敏感性只有22%，中位生存期仅11 mo。临床最常见的现象就是不同患者对同一药物有不同反应。，这是一直困扰临床治疗的一个重大问题。长期以来，人们追求根据肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗。最近3 a，随着人类基因组计划的完成，恶性肿瘤的分子学亚分类成为可能，以药物敏感性相关基因为检测目标的所谓药物基因组学（pharmacogenomics）、药物遗传学（pharmacogenetics）获得快速发展，个体化的化疗成为可能。5-FU作为消化道肿瘤最常用的化疗药物之一，其疗效与毒性相关基因的研究备受瞩目。与5-FU相关基因的基础研究早已广泛开展，其具体机制也有较明确的认识。
5-FU药品名称：5-氟尿嘧啶，氟优，夫洛夫脱兰。

5-FU代谢特点
　　5-FU结构与嘧啶碱基尿嘧啶和胸腺嘧啶相似，为周期特异性药物。5-FU本身没有抗肿瘤活性，在体内有两种代谢形式：在肝脏中的分解代谢和组织中的合成代谢。
　　大约有80%以上的药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶（dihydropymidine dehydrogenase, DPD）作用分解代谢为没有活性的产物二氢氟尿嘧啶（DHFU）；另外约20%可被细胞迅速摄取且沿几种途径迅速代谢转化为活性代谢产物：一磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷（FdUMP）、三磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷（FdUTP）和三磷酸氟尿嘧啶（FUTP）。⑴FdUMP通过其共价底物还原型叶酸(CH2FH4)与胸腺嘧啶核苷酸合成酶（thymidylate synthase, TS）形成三元复合体(termarycomplex)，抑制TS的催化活性，阻断尿嘧啶脱氧核苷（dUMP）合成酶转变为胸腺嘧啶脱氧核苷（dTMP），影响DNA的生物合成。FdUMP还可以排空三磷酸脱氧胸苷(dTTP)，使DNA合成的必需前体减少。dTTP的缺乏继而还可以影响DNA修复功能而引起DNA链的断裂；⑵FdUMP可进一步磷酸化为FdUTP，直接掺入DNA，抑制DNA链的延长，同时改变DNA的稳定性，继而引起DNA单链断裂；⑶FUTP则直接掺入RNA中产生异常的RNA，干扰蛋白质合成。
　　从以上描述可以看出，TS和DPD分别作为5-FU合成代谢和分解代谢的关键酶，在5-FU的作用途径中起了重要的作用。

图   5-氟尿嘧啶的代谢通路
(注：FUH2 :二氢氟尿嘧啶; DPD:二氢嘧啶脱氢酶; FUTP : 三磷酸氟尿嘧啶; FdUMP :一磷酸氟代脱氧尿苷; FdUTP : 三磷酸氟代脱氧尿苷; TS:胸腺嘧啶核苷酸合成酶; dUMP :一磷酸脱氧尿苷; dTMP :一磷酸脱氧胸苷)

5-FU药物疗效及毒性预测分子

　　TS是由两个相同亚基组成的二聚体,作用于细胞周期G1 至S期,是嘧啶核苷酸合成的限速酶,也是5-FU发挥细胞毒作用的目标酶。肿瘤细胞对5-FU敏感性与TS基因( TS mRNA)相关。TS基因的表达在一定程度上受到TS基因多态性的影响。其中TS启动子增强区域（thymidylate synthase promoter enhancer region, TSER）是由不同拷贝数的28 bp的重复序列组成，该序列有2-9个拷贝数（TSER*2- TSER*9）的多态性存在。体外实验证明提高28 bp重复序列的数目将导致TS基因表达增加，还可提高TS酶活性。
　　DPD是胸腺嘧啶和尿嘧啶（包括5-FU）分解代谢的限速酶，在5-FU的降解和灭活过程中起着重要作用．5-FU同DPD的两种生理性底物尿嘧啶、胸腺嘧啶一样，经DPD作用，能迅速而有效地转化为相应地5，6-二氢吡啶(FUH2)，继而进一步代谢和生成无抗癌活性的代谢产物α-fluoro-β-alanine(F-BAL)．DPD在肝脏及单核细胞中活性最高，同时在全身其他器官比如小肠黏膜中也有较高的活性．肝脏是5-FU代谢的主要场所，循环至肝脏的5-FU大约96%均被降解．对于DPYD基因的变异和碱基序列的缺失也研究得较多．到现在为止，至少有20余种突变与DPD活性下降有关．其中与5-FU密切相关的是 DPYD第1 986位剪切位点发生G到A的转化（DPYD*2A）导致外显子14的缺失（IVS14 + 1G > A），形成无活性DPD，使5-FU的合成途径活跃，其活性代谢产物的累积可以导致血液、神经以及消化系统的毒性，甚至有时这些毒副作用是致命的．
　　MTHFR是叶酸代谢过程中的关键酶，可将还原型叶酸转变为5-甲 四氢叶酸（5-MTHF），从而使FdUMP、TS与还原型叶酸组成的三元复合物减少，削弱5-FU的抗肿瘤作用．MTHFR基因具有多态性，其中最常见的是其第677位密码子发生的由T到C的变异（C677T）．具有变异型的癌细胞的MTHFR活性降低，细胞增殖速度加快，而对5-FU的敏感性增高．MTHFR基因型的改变还可以影响叶酸的浓度及其在细胞内的分布而改变肿瘤细胞的生长以及对化疗的敏感性．