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| 华法林疗效预测 | |||||
作者：admin 文章来源：本站原创 点击数： 更新时间：2009-3-25  |
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在上个世纪，大家慢慢注意“血栓”在西方国家是一个重要的死亡因子。 “血栓”的产生会堵塞血管进而可能造成人体组织缺乏氧气及养分。血栓呈现的症状可能为静脉血栓性栓塞症（Venous thromboembolism），其中包含深部静脉栓塞（Deep vein thrombosis， DVT）和肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）；以及栓塞性中风（Embolic stroke）和心肌梗塞（Myocardial Infarction）。基本上有三个主要的危险因子会造成血栓的形成。一、血液为高凝血状态（hypercoagulability），产生的此现象的原因有很多例如：身体荷尔蒙改变、手术影响、本身基因引起。二、血液循环停止，产生的原因可能为心房纤维颤动（atrial fibrillation， AF）及长时间坐着不动（例如长途飞行时）。三、血管壁受损，例如：动脉硬化（arteriosclerosis）。血栓发生的机率会随着年龄的增长而增加，70 岁以上发生的机率为一般人的五倍。深部静脉栓塞及心肌梗塞在西方国家发生率高达千分之一及千分之五。因此，血栓的预防及治疗极为重要，这也造成了口服抗凝血剂的广泛运用，在西方国家使用口服抗凝血剂的人数已达到总人口的千分之七。 抗凝血剂的发现可以追溯到1920 年代。当时有一个奇怪的现象一直困扰着住在美国北达科塔州及加拿大埃布尔达省的家畜农夫，在这个地区牧场上的牛群一直有无法解释的严重出血、有时会严重到内出血死亡，但是这些牛群都没有明显的外伤。1921 年一位加拿大兽医Frank Schofield 发现是因为用来取代玉米做为饲料、当时在这个地区广为种植发酵过的苜蓿（sweet clover）是导致出血的主因，但是，在那时还不知造成出血的成分为何。直到1939，威斯康辛大学（University of Wisconsin）的Campbell 和Link 发现了Coumarin dicoumarol 为造成出血的主要成分。1948年Link 合成出更强效的抗凝血剂并命名为Warfarin。Warfarin 为Wisconsin Alumni Research Foundation（赞助Warfarin合成的基金会）和Coumarin（表示Warfarin 是coumarin 的衍生物）的缩写。非常有趣的是Warfarin 一开始是注册为老鼠药（现名为杀鼠灵）且一上市时马上受到大众欢迎。 Warfarin 在人体上的使用一直要等到1950 年代。1951 年美国一位海军士兵服用Warfarin 自杀但幸运的活下来、科学家开始注意到Warfarin 可成为临床用抗凝血剂并开始了一系列的临床实验。1955 年最早使用Warfarin 的名人为当时罹患心脏病的美国总统艾森豪威尔。因为Warfarin 一开始为老鼠药且无色无味所以有人提出了斯大林其实是被Warfarin 毒死的、因为斯大林去世时的症状和Warfarin 药剂过量极为相似。 现在临床上，Warfarin 广泛应用于预防深部静脉栓塞、心房纤维颤动或机械瓣膜置换所引起之栓塞疾病。其主要功用是干扰维他命K 及其环氧化物之循环转换；维他命K 是合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ所必须的辅助因子。所以，当维他命K 不能被还原时、凝血因子凝血的效率会大幅下降因此而达到抗凝血的效果。也因此服用Warfarin 时如过度摄取富含维生素K 食物、例如：菠菜、甘蓝菜、绿色花椰菜、莴苣等绿叶蔬菜、牛肉、猪肝或绿茶时可能会降低药效。Warfarin 药效也会受到许多其它药物的影响。所以，服用Warfarin 时一定要确认与同时其它药物没有交互作用。 除了食物与药物的影响外、临床上也发现在使用Warfarin 时，最大的问题是在个人之间及在人种之间所需的剂量有极大差异。亚洲族群包括中国人比高加索人需要较低的剂量，华人所需之剂量大概为高加索人的一半（2.5mg/day vs 5 mg/day）。上世纪末研究发现，当Warfarin的代谢酵素CYPC2C9 有突变时，Warfarin 的所需剂量将会大量减少。2004 年Warfarin 的标靶─维他命K 环氧化物还原酵素（Vitamin K epoxide reductase complex， subunit 1， VKORC1）被发现。VKORC1 是还原维他命K 的一个重要酵素，所以VKORC1 上面的基因型差异可能造成对Warfarin 剂量需求的改变。 研究发现CYP2C9 变异性及VKORC1 之多形性（polymorphism）与患者Warfarin 使用量存在相关性。 VKORC1 启动子多形性（promoter－1639G＞A）存在于所有Warfarin 敏感的患者，以同型合子形式呈现（基因型AA）；而Warfarin 耐受的患者不是AG，便是GG 型。VORC1 之GG 基因型启动子的活性高于AA 基因型达50%以上。内含子1的1173C > T和3p非编码区的3730G >A能够影响华法林需求剂量的个体差异。不考虑其它变异的存在， 1173CC基因型个体华法林需求剂量(612 mg/d)比CT或者TT基因型(418 mg/d)高。H1和H7基因型在香港人群中最常见，分别占香港人群的86% 和13% ，而华法林需求剂量在H7基因型个体比H1基因型个体高。 CYP2C9基因具有高度遗传多态性， 较常见的基因突变体是CYP2C9* 2 和CYP2C9*3，因其编码的酶活性分别比野生型CYP2C9*1降低了30%和80%，导致CYP2C9基因突变个体对华法林的需求剂量较低。携带这两个等位基因的个体服用华法林后达到稳态浓度需要的时间较长，且在使用初期有较高出血危险性，因此CYP2C9*2或CYP2C9*3基因型个体服用华发林时应减少剂量，但是等位基因突变个体长期治疗过程中过度抗凝的危险性没有增加。其他突变体CYP2C9 *4，CYP2C9*5，CYP2C9*6以及CYP2C9*11等在人群中突变频率很低，其对华法林需求剂量的影响还有待于进一步研究。CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因频率在不同种族中有较大差异。高加索人中， CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因频率大约分别是8%～20%和6% ～10% ，而CYP2C9 *2在亚洲人群中不存在，在美洲黑人大约是2% ～4%。CYP2C9*3在亚洲人中的频率是1% ～4% ，在美洲黑人是1% ～2%。 经由判别VKORC1 及CYP2C9 的基因型，我们可以利用基因检测的方式来预测病人使用Warfarin 的适当剂量。在美国食品及药物管制局（FDA）也在2007 年因为这些研究而改变了Warfarin 的药物使用标签内容，内容加注说明Warfarin 的使用剂量与VKORC1 的多型性是具有相关性的，因此病人可以根据医生建议去进行基因型鉴定。虽然我们可以利用基因多型性去预测剂量，但是Warfarin 跟很多种食物以及药物会有交互作用的情形，因此服用此药时要特别小心平日食物的摄取，并依照医师指示正确服药。 |
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